Подождите идет оформление заказа

Введеиие Обзор литературы «Взаимодействие С-нуклеофильных агентов с нолуаминальными системами» Введение Реакции полуамииалей с СН-кислотами Реакции полуаминалей с элемеитоограническими соединениями Ароматические доноры Атака цианид-иона и изонитрилов Обсуиздение результатов
1 Сннтез н свойства исходиых соединений
2 Взаимодействие 5-гидрокси-1-ацетилннразолндииа с СН-кнслотамн
3 Реакции а-(1-ацетнл-2-феиил-3-метил-ниразолндиннл-5) ацетоуксусного эфира с производными гидразнна
4 Взаимодействие 5-гндрокснниразолидннов с л-донорнымн гетероцнклами
41 Введение пиразолидина в ядро пиразолона-
42 Реакция 5-гидроксипиразолидина с оксиндолами
43 Взаимодействие гидроксипиразолидинов с аминоазолами
5 Возможные схемы нуклеофнльного замещення в 5-гидрокснпиразолидинах Экспериментальная часть Методы исследовання Сиитез исходных соединений Общая методика тестовых реакций 5-гидроксиннразолидииов с СН-кислотами иа поверхности адсорбента без растворителя Взаимодействие а-(1-ацетнл-2-фенил-3-метил-пиразолидииил-5-)ацетоуксусного эфира с моиозамещениыми гидразинами Получение 4-пиразолидииилпнразол-5-онов Взанмодействие гидрокснпиразолидииов с оксиндоламн Взаимодействие гидроксипиразолндинов с 5-аминониразолами г,
Выводы
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Циклические производные гидразина пиразолидины нредставляют собой сравнительно малоизученный и в тоже время перспективный для фармакологии класс соединений. Широкий спектр биологической активности пиразолидинов можно встретить в последние два десятилетия главным образом в патентной литературе инсектицидной, противоишемической, нейротропной и фибриногенной. Единственными пиразолидина в легко доступными время являются функциональными производными 1, настоящее 1-ацил-5-гидроксипиразолидины образующиеся присоединением гидразидов органических кислот к акролеину и кротоновому альдегиду. Их полуаминальная система вступает в реакции замещения со вторичными аминами, анилинами, спиртами и тиолами. Для 5-гидрокси- и 5алкоксипиразолидина была обнаружена значительная противовоспалительная активность, однако низкая стабильность этих соединений препятствовала их фармакологическому применению. Поиск неизвестных ранее химически стабильных производных пиразолидина остается актуальным до сих пор. Особенно интересным было бы введение в пиразолидин актуальных или потенциальных биологически активных фрагментов. Ранее это было успещно осуществлено лишь для природных аминокислот и индола. Стабилизация полуаминальной системы в 5-гидроксипиразолидине возможна за счет образования новой экзоциклической С-С связи в положении 5. Единичные примеры использования С-нуклеофильных агентов в реакциях с гидроксипиразолидинами известны в литературе, однако систематического исследования этого процесса не предпринималось. НО Перспективным получение путь А является бисгетероциклических в которых цикл связан пираС-С молекул, золидиновый связью со стабильным ядром. гетероАнализ два таких путь Б ароматическим литературы возможных пути показывает синтеза бисгетероциклов. Первый путь (А) это построение новой гете- роциклической системы на основе бифункционального заместителя в производных пиразолидина. Некоторые такие производные (3) были получены ранее реакцией 5-гидроксипиразолидина (1) с СН-кислотами (2), однако их синтетический потенциал пока не исследован. Второй прямое замещение гидроксильной группы соединения 1 л-донорными гетероциклами (путь Б). Этот процесс был обнаружен для индола, но до сих пор неизвестно возможно ли применение в качестве нуклеофильных агентов других гетероароматических производных пиразола). Обзор литературы посвящен реакциям полуаминальных систем с С-нуклеофильными реагентами. молекул, в первую очередь фармокофорных (например, Обзор литературы Взаимодействие С-нуклеофильных агентов с полуамииальными системами. Введение Полуаминальные системы относятся к большому классу гел-бифункциональных производных альдегидов и кетонов и обладают близкими к ним электрофильными свойствами. Наряду с высокой реакционной способностью лишены ряда по отношению к карбонильных нуклеофильным агентам полуаминали недостатков соединений, в том числе, побочных реакций, связанных с енолизацией последних. Это обуславливает широкое применение полуаминальных фрагментов, в составе линейных и, особенно, циклических соединений в органическом синтезе. Наиболее широко в последние годы используются пяти и шестичленные полуаминальные системы для региои стереонаправленного образования С-С связей в молекулах природных соединений и их аналогах. В настоящем обзоре будут рассмотрены реакции 1,1-аминоспиртов и 1,1- аминоэфиров с С-нуклеофильными агентами. В подавляющем большинстве случаев разрыв связи С-0 в полуаминальной системе является энергетически более выгодным, т.е нуклеофильному замещению прочти всегда подвергается кислородный заместитель. Нри этом, 1,1-аминоспирты по реакционной способности аналогичны полуацеталям, так же как и последние существуют в равновесии с соответствующими карбонильными соединениями. Аминоэфиры, как и ацетали, менее активны в отношении большинства Снуклеофилов и, как правило, нуждаются в электрофильной активации. В отличие от 0-, Nили S-нуклеофилов, взаимодействие полуаминалей с С-нуклеофилами является необратимым процессом и, в зависимости от строения субстратов и условий реакции, может протекать по различным механизмам: 1) Прямое нуклеофильное замещение (8ы2-механизм) -R N u NNu RO не требует катализа и реализуется для аминоспиртов или аминоэфиров, содержащих хорошую уходящую группу (например, R=Ac или Аг). 2) Кислотно-катализируемое замещение (SNI-механизм) подразумевает образование, после протонирования или координации с кислотой Льюиса, иминиего катиона I, который затем присоединяет нуклеофил.+ROH I Этот механизм, по-видимому, можно отнести к большинству реакций полуаминальных систем с С-нуклеофилами, известных в литературе. Иминиевый катион I удалось обнаружить спектрально лишь в единичных случаях [1], чаще его образование лищь постулируется. Реакционная способность полуаминаля напрямую зависит от стабильности такого нминиевого катиона [2]. Стабилизацию могут осуществлять электронно- акцепторные группы, а также заместители способные к делокализации положительного заряда. Так, например, «интермедиат Манниха» II взаимодействует лишь с активированными ароматическими нуклеофилами ацилиминиевый ион III алкилирует нитробензол. (фенол), в то время, как N- R3 R4 II Я2 R1 R3 R4 R2 О Ш Поэтому реакция амидоалкилирования нашла самое широкое применение в органической химии [3]. Субстратами для неё служат полуаминали, легко доступные электрохимическим окислением различных амидов, карбаматов и лактамов [4]. Последние два десятилетия N-ацилиминиевые ионы используются в синтезе различных природных соединений и их аналогов на основе лактамов и производных аминокислот [5]. 3) Некоторые 1,1-аминоспирты, содержащие акцепторные заместители (R) при нагревании способны дегидратироваться, образуя имины, которые в свою очередь способны присоединять нуклеофил (Еда-механизм). R-N—АОН Н р N u R-N=< H R-N Этот механизм встречается и в реакциях некоторых NH-свободных 1,1-аминоэфиров. 4) В циклических аминоспиртах нуклеофильное замещение может происходить через линейную таутомерную форму аминокарбонильного соединения. Атака нуклеофила по С=О-связи приводит к образованию нового аминоспирта, в котором происходит внутримолекулярное замещение ОН-группы на амино-группу.(n) H R" /(nJ 0 +NuH R N u OH -H2O К сожалению, детальное изучение механизма замещения в полуаминальных системах С-нуклеофилами в литературе практически не встречается. Как правило, лишь косвенные данные (строение субстратов, условия реакции, стереохимия продуктов) позволяют авторам судить о реализации того или иного механизма. Из-за очень большого числа структур, содержащих фрагмент N-C-O, из данного обзора были исключены: 1) системы, в которых азот имеет отличное от sp гибридное состояние. 2) Примеры, в которых полуаминали образуются in situ. Весь спектр С-нуклеофильных агентов, взаимодействующих с полуаминальными системами, можно условно разбить на четыре класса: 1) СН-кислоты (криптооснования). 2) Элементоорганические соединения. 3) л-Донорные ароматические молекулы. 4) Цианид-ион и изонитрилы. Особое внимание в данном обзоре уделено стереохимическим аспектам реакций, а также применению полуаминалей в синтезе природных объектов и биологически интересных молекул. Реакции полуаминалей с СН-кислотами К этому классу нуклеофилов можно отнести карбонильные соединения, содержащие протон в а-положении, а также их производные различные эфиры енолов, енамины; и другие соединения, имеющие подвижный атом водорода, например, нитрометан. Реакции с цианидрассмотрены в отдельной главе. Большинство аминоспиртов легко взаимодействует с Р-дикарбонильными ввиду огромного количества примеров, будут соединениями в кислой среде (SNI механизм или Еда-механизм).OH CH3COOH, H2SO4 20-25C, 48ч. 89% [6] Однако, реакция часто сопровождается расщеплением дикарбонильного фрагмента и гидролизом амидной группы полуаминаля [6-8]: О 1NHCI,404., соон 20с N СН, 56% [7] сн. Р о и—/ он АЛ О ОМе О. H2SO4 ОН H2N-</ [6] Авторам [9] не удалась попытка синтеза З-карбоксиметил-2-фенилфталимидного производного из З-гидрокси-2-фенилфталимида и диэтилмалоната. При нагревании в НООС Ph. /-COEt MeSOjH, АС2О Ph 110с, 6ч. ОМе ОМе 52% ОМе 0% метансульфокислоте происходило внутримолекулярное ацилирование. В слабощелочной среде замещение протекает мягко, без побочных процессов (SN2 механизм; через линейный таутомер в случае циклических систем), В качестве оснований для активации метиленовой компоненты используют каталитические количества вторичных [10-12] или третичных аминов [13], разбавленные растворы щелочей или карбонаты щелочных металлов [14].8ч, Д "N COjEt COjMe 34% [10] Кетоны, как менее активные СН-кислоты, требуют более жестких условий и вступают в реакцию лишь в виде енолят-ионов, получаемых предварительно или in situ. t-BuOK, ТГФ НО Ph 24 ч.. NaOEtEtOH N ОН 24ч., Д 34% [12] Применение силиловых эфиров енолов в качестве метиленовой компоненты в присутствии кислот Льюиса для активации полуаминаля обеспечивает мягкие условия и высокие выходы. НО CF, SiMe, 0,5 экв. к-ты Льюиса CH3CH2CN МеО МеО Таблица 1. Влияние природы кислоты Льюиса на выходы р-амино-р-трифторметилкетонов [16]. К-та Льюиса Время реакции, ч. Выход, BF3*Et2O TiCU InCb GaCb 2 61 I 15 1 72 1 100 LDA HN R1 Y 0 Y\ R3 R3 О ,R4 LDA R2 R3 R1 -R4 R2 R2 анти CUH Соотношение продуктов анти- и cwH-присоединения находится в пределах 65:35 до 85:15. Преимущественное образование "ан/им-изомера"* авторы объясняют щестичленпым переходным состоянием, Н R1 Анти COjMe ванна кресло COjMe Син в котором форма «ванны» предпочтительнее «кресла» из-за меньщего стерического взаимодействия групп R1-R3-OR4. Так при увеличении разветвления радикала Ri (Me iPr tBu) несколько увеличивается доля "оитм-изомера" в продукте (67:33 78:22 85:15). Это позволяет использовать данный метод для диастереоселективного синтеза Раминокислот. Ацетоксигруппа, более подвижная чем алкокси, в 2-ацетоксиглицинатах и аланатах [27], 2-ацетоксипирролидине [28], 4-ацетокси-2-азетидиноне [29, 30] замещается СНкислотами в присутствии основания. Кислотно катализируемое замещение в аминоэфирах протекает по SNI-механизму с образованием промежуточного N-ацилиминиего иона. Использование кислот Брёнстеда как нравило приводит к частичному или нолному расщеплению днкарбонильного фрагмента в нродукте. Многими авторами используются обозначения син- и ан/ии-изомеров как продуктов син- и антиприсоединения нуклеофилов к двойной связи C=N промежуточного имина. 10 MeOf, HCI COjMe 41% 13% [31] Применение кислот Льюиса позволяет вводить в реакцию широкий спектр функционально замещенных субстратов, избегая побочных процессов. Кетоны и даже кетоэфиры относительно пассивны в этих условиях, для них требуется использование либо сильных кислот Льюиса (А1С1з, [32, 33]), либо енольные формы карбонильных соединений (генерируемые in situ [23-26], или приготовленные предварительно [29, 30, 34]). Особенно удобны ацетокси- и кремниевые эфиры енолов (в реакциях с линейными аминоэфирами [35а-с], а-алкоксипирролидинами и пиперидинами [36-40], О Sn(0Tf)2 а- ацетоксиазетидиноном [33,41,42]. OEt COjMe ОС [43] АсО OSiMe, TMSOTf -78С /АХо ОМе [44] МеО В последние годы широко применяется одновременное действие электрофильного и основного катализаторов для активации аминоэфира и СН-кислоты. Этот метод обеспечивает самые мягкие условия реакции и позволяет в водить в реакцию даже самые инертные субстраты. В качестве оснований используют триэтиламин [45, 46], диизопропилэтиламин (DIPEA) [47,48], этилпиперидин [49,50]. 11 .хл COjMe i-Pr" TiCL Амин, -78С сил I СО,Ме Выход: NEtj, 50% DIPEA,-47% этилпиперидин 75% Для реакции 2-метокси-1-метилкарбоксипиперидина т.н. «имидом Эванса» использование этилпиперидина приводит к некоторому увеличению выхода продукта [47]. В качестве кислот Льюиса используют галогениды алюминия, цинка, олова, Sn(0Tf)2 но самыми популярными являются BF3*Et2O, TiCU, TMSOTf. На единичных примерах показано, что в качестве катализаторов реакций 1,1-аминоэфиров с СНкислотами более эффективны InCb [39], Bi(0Tf)3 [51] и GaCb [16]. Тетрагидропираны с атомом азота в а-положении при действии кислот Льюиса раскрывают цикл, образуя промежуточный иминиевый катион линейного строения. QSiMe, LA NHCOjBn О LA NHCO,Bn ОС LA=TMSOTf, SnCl4-AgC104 [52] Природа катализатора оказывает влияние не только на степень превращения, но и на стереохимию продуктов замещения. Например, замена Т1С1(0Рг)з на Ti(0Pr)4 в реакции N-алкоксикарбонил-метоксиаминов со сложными эфирами приводит к кардинальному изменению диастереомерного состава аддуктов присоединения к промежуточному имину [25,26]. ОМе COjMe LDA Lewis Acid COjMe COjMe COjMe "syn" HN. COjMe "anti" COjMe 12 Таблица 2. Влияние кислоты Льюиса на выход и диастереомерный состав продуктов реакции N-алкоксикарбонил-метоксиаминов со сложными эфирами. К-та Льюиса Выход, 87 70:30 TiCU 90 67:33 TiCl(0Pr)3 88 75:25 Ti(0Pr)4 90 8:92 анти-.син Присоединение литиевого енолята к имину происходит через шестичленное переходное состояние, в котором форма ванны предпочтительна по стерическим причинам. При добавлении в реакционную смесь TiCU или Т1С1(0Рг)з происходит превращение литиевого енолята в титановый, но строение переходного состояния сохраняется.. Н Pr-i i-Pr Me Et Анти Син COjMe кресло ванна M=Li,Ti(0Pr-i)3 Ti(0Pr)4 образует с литиевым енолятом комплекс, который реагирует через открытое переходное состояние. Форма с минимальными стерическими взаимодействиями о. Me Анти Син M=LiTi(0Pr-i)4 заместителей (В) отвечает продукту cwH-присоединения [26]. В работах [53, 54] изучено алкилирование КО-ацеталей карбонильными соединениями в присутствии хирального катализатора на основе комплекса производных бинафтила с кислотой Льюиса. Высокой энантиомерной чистоты продуктов удается достигнуть при использовании силиловых эфиров енолов и аминоацеталей, содержащих объемный заместитель при атоме азота [54]: 13 J-X N OMe TMS Lewis Acid* CH2CI2 Lewis Acid=(R)Tol-BINAP-Cu(l) EtOOC" CUCIO4 RО X= ArSOz; CH3SO2; TIVISCH2CH2SO2. 70-96%. Асимметрический синтез возможен также в циклических полуаминалях при использовании хиральных енолятов титана [47, 48] или олова [49, 50]. Высокая стереоселективность наблюдается в реакциях N-незамещенных а- ацетоксипирролидинонов и пиперидинонов с тиоаналогами имина Эванса и трифлата олова. С1 /V Н ОАс S=< Sn(0Tf)2 N-этилпиперидин, ТГФ, -5 ОС UAIH4 Cl 64% (>97% de) (-)-trachelanthamidine Восстановление продуктов амидоалкилирования приводит к алкалоидам индолизининового ряда. Реакции полуаминалей с элементоограиическими соедииениями Первыми металлоорганическими соединениями, нашедшими препаративное применение в реакциях нуклеофильного замеш;ения в полуаминалях более 30 лет назад были реактив Гриньяра и алкилалюминаты. аминоспирты линейного строения [55], 80С Последние успешно алкилировали 4экв. R1=Me,Et,ABu А1 R1 он R1 N R2 81-96% однако для циклических систем лучшие результаты получены на 1,1-аминоэфирах [56]. 14 Ph, AI(R2)3 N-R1 22-44% N-R1 N OMe AI(R2)3 R1=Et, CHjPh R2=Me, Et, CHjPh При синтезе 5-азатрициклододекана (ядра природного иммунодепрессанта FR901483) на основе трициклического аминоэфира используют соединения тривинил- и трифенилалюминия [57]. R3AI EtjO R: -СН=СН2 (93%); -СН=СНСНз (88%); Ph (89%) Авторы [57] предположили, что при атаке полуаминаля молекулой R3AI происходит раскрытие оксазолидинового цикла с образованием в мостиковом положении промежуточного иминиевого иона. Реактивы Гриньяра нашли более широкое применение в реакциях с полуаминальными системами, чем соединения алюминия. Их реакционная способность настолько велика, что электрофильный катализ не требуется. С магнийорганическими молекулами взаимодействуют и карбиноламины [58], ТГФ, -78С Ph РСС, сита 4А Cl /-PrMgBr N Н OEt THF, t, 2,5h 81% [59] 15 хотя чаще используются аминоэфиры (линейного [60-62], циклического [63-67] строения, с мостиковым полуаминальным центром [68]), Существенным недостатком при этом является низкая селективность реактивов Гриньяра по отношению к элетрофильным центрам в молекуле субстрата; поэтому другие функциональные группы в полуаминале также могут быть затронуты в реакции (например, амидная группа в ациламиноэфирах [69]). .Вг 20С, 3 ч. R=/-Pr, Bu 67%, 72% Стереохимическое строение продуктов реакции реактивов Гриньяра с циклическими аминоэфирами позволяет предполагать, что даже в случае N-замещенных полуаминалей механизм замещения включает в себя стадию образования промежуточного иминиевого катиона. Атака метилмагний бромида на ион бицикло[ЗЛ.О]гексилимина происходит с открытой стороны молекулы и приводит к э«до-продукту с сохранением конфигурации [70]. В аза-аналоге (X=NMe) наблюдается ее полное обращение, т.к. реактив Гриньяра образует комплекс с э/сзо-стороны иминиевого иона. Введение TMEDA полностью подавляет комплексообразовние метилмагний бромида с получить чистое экдо-аминопроизводное. субстратом и позволяет ехо- X=NMe Вг—Mg NMe TMEDA endo- 16 в качестве катализатора в подавляющем большинстве примеров используют либо TiCU. В случае циклических полуаминалей (лактамов), содержащих заместитель в цикле, реакция с силаном, как правило, приводит к образованию смеси цис- и транс-замсщепных продуктов. COjEt -ЭОС boc [97] N I boc COjEt 4:1(цис/транс) На соотношение изомеров влияет объем и природа заместителей в а- и Рположениях к полуаминальному атому углерода. Нуклеофильный агент атакует иминевый катион с менее экранированной стороны и занимает транс-положение по отношению к заместителю R. R1. .R2 COjEt -40С R2 R1 R2 COjEt МеО boc boc boc Ri=Bn, R2=H: Ri=H, R2=Ph: mpaHc-dQ.mVo [98]. Чем объемнее заместитель (R), тем выше доля транс-изомера в продуктах замещения. Наличие в заместителе атомов, способных координировать кислоту Льюиса (кислород), способствует г/мс-замещению. R1 R2 SiMe, 14 R, R2 InCL Ph Ph Таблица 3. Выходы a-i/мс- и транс-аллил-Ы-бешилпирролидинонов. Ri R2 цис/транс [39] 25:75 66:34 50:50 ОАс OTBS ОАс ОАс 18 Природа катализатора оказывает слабое влияние на стереохимию продуктов замещения, иногда использование его большого избытка может подавлять атаку нуклеофила со стороны заместителя, содержащего координационный центр (цисзамещение) [99]. Оловоорганические соединения реагируют с аминоэфирами подобно соединениям кремния в аналогичных условиях со сравнимыми выходами продуктов [100-103], однако применяются значительно реже последних из-за меньшей доступности [99]. Существует пример, когда использование трибутилаллилолова повысить стереоселективность замещения в вместо аллилсилана позволило хиральном производном 5- ацетоксипирролидинона-2 [104] X=SiMe3,99%, цис:транс-\,1:\. X=SnBu3,85 цис-.транс 4:1. 18h,RT Взаимодействие трибутилаллилолова с производным а-бензоилоксиглицина приводит к образованию смеси ожидаемого продукта и димера глицина [105]. Авторы предполагают, что на начальной стадии этой реакции образуется радикал трибутиллолова, который замещает бензоилокси-группу в производном глицина, генерируя глицил-радикал. Ph МеООС СООМе соответствующий Ph Ph л. МеООС 47% 16% SnBu, Интересно, что пропаргилсилан при взаимодействии с а-алкоксилактамами изомеризуется в аллеи [96], в то время как алленилтрибутилолово в тех же условия приводит к пропаргилзамещенным лактамам [100]. 19 цис РМе -Me R-M К-та Льюиса пуклеофилы в реакциях с 5гексил-4-метокси-1 -метил-2- ОМе оксазолидиноном высокую показывают Аира«с-селективность, лития, даже в бутилкупрат присутствии кислоты Льюиса, приводит обращенной к продуктам с цис/транс конфигурацией реакционного центра [116]. Таблица 4, Влияние природы нуклеофила па стереохимию замещения в цис- и т/7акс-3-гексил-4-метоксиоксазолидинонах-2. транс 5-Гексил-4-метокси-1метил-2-оксазолидинон R-M /Кислота Льюиса (экв.) \-sMe, "SnBu3 ""SnBu, TiCl4(l,2) BF3*Et2O(l,2) BF3*Et2O(l,2) Продукт транс: цис Выход,% Транс Транс 96:4 97:3 96:4 5:95 95:5 89 85 85 13 41 Цис Транс Bu2CuLi(4), BF3*Et2O(l) Bu2CuLi(4), BF3*Et2O(l) Цис Как уже отмечалось, реакции полуаминальных систем с С-нуклеофилами находят самое широкое применение в синтезе природных соединений и их аналогов. Особенно важны циклические системы, содержащие заместители вблизи реакционных центров, т.к. в них часто оказывается возможен стереоконтроль нуклеофильных реакций и получение диастерео- или энантиомерно чистых продуктов. Система оксазолидинона-2 применяется в стереонаправленном синтезе р-аминоспиртов, например, (2S,4S)- статина [101] и [82] из {4S,5S)- и (4i?,5i?)-5-зaмeщeнныx-4-мeтoкcиизoкcaзoлидинoнoв-2: BoCjO [О] NHBOC [Н] Base NH TBDMSCI .0 \/Si но (,NBoc II О МеОН CsjCO, МеОгС 2« I NHBoc ОН (3S, 4S)-statine 21 Br МеС(ОМе)з ОМе "гл [01 мво.с- MeOjC Y" (3R, 4R)-statine НО NH3+ SnBu, Y" [Н] а-Алкоксипирролидинон [117] и а-алкоксипролин [ИЗ] используют как исходные блоки при построении ядра различных индолизидиновых алкалоидов: НО он SiMe [Н] CBz CBz CBz Pr 0- N Рг indolizidine 167В rv< МеО -N COjBn л" N -СО,Ме —L» COjBn TsCI [Н] .О CH,OTs Pr,CuLi [О] /—Bu-n I COoBn IH] CO,Bn Me Bu-n {3R,5R,8aR)3-n-bu\y\-5methylindolizidine 22 Ароматические доиоры В этой главе рассматриваются ароматические системы как нуклеофилы в реакциях с полуаминалями, К ним следует отнести различные замещенные бензолы, конденсированные карбоциклы, а также я-донорные гетероароматические соединения, такие как индолы, пиразолоны и фураноны. Амидоалкилированию ароматических систем посвящена первая часть обзора Заугга [3], не устаревшая и на сегодняшний день. Реакция требует кислотного катализа и протекает по SNI-механизму, через образование промежуточного иминиего иона. В этих условиях лишь наиболее активные полуаминали способны замещаться электронно-дефицитными ароматическими системами. Например, N-гидроксиметилфталимид амидоалкилирует 2,4-динитрофенол с выходом 85% [118]. В случае большинства аминоспиртов и аминоэфиров реакция возможна лишь с бензолами, содержащими алкильную, окси-, амино-, тио-групны или их комбинации. НЗС, С НЗСОС Н3СОС НЗСОС. HN NH СОСН, СОАН5 СОАН5 29% 5% [119] Aid, 24% 52% [120] Наряду с образованием продуктов замещения, часто происходит кислотно катализируемое расщепление полуаминаля. Синтетически важным является использование 7с-донорных гетероциклов в реакциях амидоалкилирования [121-123], т.к. позволяет получать биологически активные соединения или природные объекты. Например, одной из ключевых стадий синтеза алкалоидов ряда кроомина, является 23 мерные смеси соответствующих продуктов. Выходы падают при увеличении длины боковой цепи (п=2) и понижении силы нуклеофила (R2=H) [139]. Исключением является 3-фенил-З- гидроксипиридинкарбоксимид (Rl=Ph) с N-фенэтильной группой (п=0, R2=H), который в этих условиях претерпевает необычную перегруппировку в спиролактам. З-Гидроксифталимиды, содержащие фенилтиометильный заместитель у атома азота при действии сильных кислот образуют О смеси двух изомерных изоиндоло[ 1,3]бензотиазинонов [149]. R=H 55:45 R=Ph 6:94 Механизм перегруппировки представляет собой изомеризацию промежуточного эндоциклического иминиевого иона в экзоциклический с переносом тиофенильной группы на исходный полуаминальный атом углерода (формально: замещение S- нуклефилом). Введение в полуаминальный центр объемного заместителя (R=Ar) приводит к увеличению выхода продукта перегруппировки. Хиральные эндоциклические аминоэфиры способны к стереоселективной рециклнзации [144-147]. В пергидропирролооксазолах, не содержащих заместителей в мосту (R=H), при действии кислот Льюиса (TiCU, SnCU, TMSOTf) происходит гетеролиз связи С-0 с образованием открытого иминиевого иона. Внутримолекулярная атака 27 Обработка диазоамида родиевым катализатором приводила образованию трициклического полуаминаля, который под действием эфирата трехфтористого бора превращался в тетрациклический лактам. В случае полуаминаля, содержащего в аположении метильную группу (К=СНз) циклизация приводит к ожидаемому антиаддукту, однако в незамещенном (R=H) трицикле наблюдалась инверсия конфигураци моста (смн-аддукт). EtOjC EtOjC R=Me antisyn- Инверсия связана обратимым внутримолекулярным депротонированием промежуточного иминиевого катиона; стадия циклизации является лимитирующей и приводит к термодинамически более стабильному смн-адцукту в пространственно не затрудненном катионоидном интермедиате (R=H). Внутримолекулярное замещение в полуаминальных системах является удобным методом синтеза различных спиросистем [144, 150]. Субстраты для такой циклизации могут быть легко получены взаимодействием лактамов с соответствующими реактивами Гриньяра. N R п R Выход, 2 Me 69 CHaPh 3 Me 25 CHjPh 37 35 Интересно, что даже в производном сукцинимида, способном к потенциальной циклизации на фенильный заместитель при атоме азота (R= СНгРЬ), образование спиро продукта оказывается предпочтительнее [151]. 29 Внутримолекулярная реакция циклических полуаминальных систем с п- нуклеофилами широко используется для стереонаправленного синтеза различных природных соединений. Стереохимия продуктов однозначно определяется положением нуклеофильного фрагмента относительно плоскости цикла. Ниже приведена схема полного синтеза (-)аргемонина, на заключительной стадии которого происходит стереоселективное МеО МеО COjH H,N Ph Н замыкание скелета ОМе целевого алкалоида реакции внутримолекулярного амидоалкилироваиия диметоксибензильной группы [152]. он МеО> Red-Al МеО ОМе PhCHj, t 90% Ph ОМе 90% ОМе ОМе ОМе МеО ОМе ОМе ОМе 50% MeO ОМе рме ОМе TBSOTf HjCOz, NaBH, 70% МеО ОМе OMe OMe (-)-argemonine Конфигурация исходного полуамипального центра здесь не важна, т.к. в циклизацию вступает промежуточный N-ацилиминиевый катион. Фуран в боковой цепи циклического полуаминаля вступает в реакцию замещения как внутренний нуклеофил в а- или Р-положениях. т=1, т=1, т=2, т=2. п=1, п=2, п=1. п=2, 66%; 50%; 71%; 67% НСООН с-Сб т=1, п=1. т=1, п=2, т=2, п=1, т=2. п=2, 70%; 51%; 0%; 0% 30 в случае а-метильного гомолога (Я=СНз) в процессе циклизации происходит раскрытие фуранового цикла, причину которого авторы [153] связывают с дестабилизирующим действием метильной группы в промежуточном оксониевом ионе. нсоон MsCI NEt, R=H НСО ърм 2. r.t. Этот процесс лежит в основе ключевой стадии полного синтеза эпилупинина [153]. 3 стадии (+-)-Epilupinine В работе [154] внутримолекулярной л-циклизации подвергают тио-аналоги полуамипалей а-тиофениллактамы, получающиеся по реакции Пуммерера из соответствующих CHjPh n=1,97% n=2; 95% амидосульфоксидов. Выходы близки к количественным как для ароматических, так и для гетероциклических субстратов. 31 Атака цианид-иона и изонитрилов. Являясь простейших функционализированным С-нуклеофилом, цианид-ион находит широчайшее применение в химии полуаминальных систем. Его использование и в наши дни остается одним из простейших методов получения а-аминокислот и а,рэтилендиаминов. Источником цианид иона в кислотно-катализируемой реакции служит непосредственно синильная кислота [155,156]. HCN 10% HCI, гОС, 18h [157] /—О Me R1 HCN НО LiAIH. НО -NH, N [158] CN Me Активированные двойные связи в субстрате могут присоединять синильную кислоту; в случае дигидропиридооксазолидина, даже в течение 4 суток полуаминальный центр остается незатронутым [159]. R2 R1 HCN r.t., 72h R2 -О R1=H, R2=Ph. 82%; jpi j2=H, 50% В нейтральных или щелочных средах используются цианиды металлов [23, 160-163]. Результаты авторов [164] для производных пиперидина указывают на механизм замещения 8ы2-типа в нейтральных средах. 1-Бензилпиперидин-2,6-дисульфат с экваториальным 70C,40h 4% OSO,Na CN NaOjSO Bnz Bnz e-e 70C,40h 40% 32 OAc BFjEtjO OAc i—CN OAc MeO" цис:транс 50:50 [165] MejSi—CN СОгМе X=CH20H: цис:транс-35:65 X=C02Bn: цис:транс-7:3 MeO -40C N COjMe [180] Реакция Н,О-ацеталей на основе хиральных производных пирролидина с CN- нуклеофилом является важной стадией синтеза различных природных объектов, таких как глутаминовые кислоты [181], алкалоиды Родофиты [180] и др. [176, 182] и поэтому хорошо исследована. Природа катализатора и у-ловия реакции не оказывают большого влияния на стереохимию замещения в этой систс е. Только очень объемные заместители способны подавить S/-атаку цианида. -78С цис:транс -1:4,4 [175] ОМе boo ОМе TMSCN TMSOTf 34 Наличие в а-положении к полуаминальному центру комплексообразующих заместителей (кислородсодержащих), как и в случае аллилсилана (см.гл. 2) способствует образованию г/мс-продуктов [86а, 181]. OTBDMS OTBDMS N Н ОМе -78С [46] 55% ds: 77% цис R0 RO. RO. PR XCN РМВ ОАс РМВ "цис" Таблица 8. Стереоселективность цианирования ацетоксипирролидинонов-2. [181] TBDMS TBDMS MebSi ВизБп MesSi Выход, 96 94 82 Селективность, «цис:транс», 84:16 90:10 23:77 Ас Несмотря на эти трудности, реакцию цианирования хиральных полуаминальных систем удается успещно использовать в стереонаправленном синтезе оптически активных молекул. Например, при синтезе морского алкалоида (25,55)-пирролидин-2,5электрохимическим дикарбоновой кислоты из S-пролина индийские авторы [171] окислением получили

Список литературы: